![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
progenesПост про современное понятие гена поднял целый пласт новых вопросов. В крайнем варианте возражения можно просуммировать так: ну раз там так все сложно, есть ли у нас основания вообще ставить ген краеугольным камнем развития признака? Может пора отменить формулу "один ген - один признак"?
Попробую навести порядок в определениях и немного разложить по полочкам. В конце концов ген, как краеугольный камень в развити признака, нам важен прежде всего в его предсказательной силе. И есть примеры, когда мы можем точно предсказать, будет ли признак наследоваться, а иногда это сложно сделать. И я объясню
Давайте чисто интуитивно прикинем: Мы наблюдаем у человека наследственное заболевание серповидно-клеточную анемию. Это моногенное заболевание, которое вызвано мутацией в гене гемоглобина. Особи, у которых обе копии (аллели, а их всегда две) гена дефектные, ВСЕГДА будут демонстрировать признак. Мы можем точно предсказать в цифрах, процентах вероятности, как будет наследоваться этот признак в потомстве.
Таких примеров наследственных заболеваний есть довольно много.
Немного более сложная ситуация, если признак кодируется двумя генами (аллелями). Но и в этом случае мы можем предсказать, как он будет наследоваться. Еще сложнее с полигенным наследованием. Предсказать наследование признака еще сложнее.
Теперь внимание. Если мы заглянем в клетку и разберем ее на части, то обнаружится, что ее молекулярные системы можно хотя бы грубо классифицировать.
I. Метаболизм (синтез и деградация).
1. Метаболизмкарбогидратов углеводов.
2. Метаболизм энергетически емких соединений.
3. Метаболизм липидов.
4. Метаболизм нуклеотидов.
5. Метаболизм аминокислот.
6. Метаболизм гормонов.
7. Метаболизм витаминов.
8. Метаболизм вторичных метаболитов.
II. Обработка генетической информации.
1. Транскрипция.
2. Трансляция.
3. Сворачивание, сортировка и деградация белков.
III. Обработка внешней информации.
1. Мембранный транспорт.
2. Восприятия и передача молекулярных сигналов.
IV. Внутриклеточные процессы.
1. Обслуживание клеточного деления.
2. Обслуживание клеточного роста и растяжения.
3. Внутриклеточная архитектура.
4. Умирание клетки.
5. Адаптация к нетипичным условиям.
6. Реакция на заболевания.
V. Еще неизвестные функции.
При желании каждую категорию можно разбить еще на дополнительные подкатегории. Получится длинный список, но я приведу буквально один пример.
I. Метаболизм (синтез и деградация).
1. Метаболизмкарбогидратов углеводов.
а. Гликолиз. Гены: алкогольдегидрогеназа, Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase, Pyruvate decarboxylase isozyme, aldose 1-epimerase, Glucose-6-phosphate isomerase, 2,3-bisphosphoglycerate-independent phosphoglycerate mutase и так далее...
б. Цитратный цикл. Гены: isocitrate dehydrogenase, succinate dehydrogenase, dihydrolipoamide dehydrogenase и т.д.
в. Пентозо-фосфатный цикл.
г. Метаболизм фруктозы и маннозы.
д. Метаболизм галактозы.
э. Метаболизм крахмала.
е. Метаболизм аскорбатов.
ж. Метаболизм аминосахаров.
и. Метаболизм пирувата.
й. Метаболизм глиоксилатов.
к. Метаболизм бутаноатов
л. Метаболизм инозитола.
Фактически это грубая классификация генов, которые присутствуют в геноме и включаются время от времени или работают постоянно. Все эти системы могут быть или связанными между собой или независимыми. Степень взаимодействия систем тоже разная, наблюдается также иерархия в их работе.
Пример:
Клеткой получен сигнал извне (III.2). Включились гены синтеза гормона (п. I.6). Гормон провзаимодействовал с генами передачи внутриклеточного сигнала (п.III.2). Сигнал передан до ядра и включена машина обработки генетической информации (п.II.1.2.3), котрая обслуживает процесс деления клетки (п.IV.1). Наблюдаем в микроскоп процесс деления клетки.
Мы также можем догадаться, что кроме получения и обработки внешних сигналов, целый ряд процессов задействован в поддержании внутриклеточного гомеостаза и обслуживание рутинных жизненно-важных функций: архитектура органелл, топливо и так далее.
Вернемся к началу "один ген-один признак". В самом простом варианте можно предположить, что даже если исключить все сложные молекулярные взаимодействия, достаточно мутации в одном ключевом гене, который стоит по иерархии в самом низу и обеспечивает рутинные текущие функции, ну, например, актин (внутриклеточный скелет), как мы будем наблюдать конкретный признак - поломку процесса расхождения хромосом в процессе деления клетки. В микроскопе видим дефект деления клетки.
Отсюда теперь можно продолжать усложнять. Делаем шаг наверх по иерархической леснице. Если промутирует ген фактора транскрипции, который регулирует включение гена актина (хоть сам ген будет в целости и сохранности), то мы тоже будем наблюдать тот самый признак - поломку процесса расхождения хромосом. В микроскопе видим дефект деления клетки.
Двигаемся дальше. Фактор транскрипции цел и невредим, ген актина цел и невредим. Но, есть поломка в цепи передачи сигнала, который включает фактор транскрипции. Фактор не включает ген актина. В микроскопе видим дефект деления клетки.
Так мы можем двигаться выше и выше, но нам теперь главное нащупать потолок. Вводим опять ключевого игрока - внешнюю среду. Допустим, сигнал вообще не поступил. Пример с актином становится не очень удачным, потому что в норме актин в клетке должен присутствовать практически всегда, неависимо от внешних условий, иначе клетке совсем капут. Лучше возмем другой пример, когда жизнедеятельности клетки зависит от внешних сигналов.
У меня есть такой пример: белок, который кодирует хитрую киназу. Это фермент, который цепляет остатки фосфора на другие белки и таким образом меняет их физико-химические свойства, активирует или деактивирует. Следите за руками.
В среде закончился сахар и клетке исчерпались запасы энергии. Включились факторы транскрипции и включили ген этой киназы, которая должна все в клетке перенастроить на использование альтернативных источников энергии и параллельно включить энергосберегающий режим.
Эта киназа прежде всего активирует себя. Затем выключает ряд факторов транскрипции, которые включают гены, обеспечивающие "сжигание энергии". Одновременно она активирует факторы транскрипции, которые включают гены, ответственные за сберегание энергии и метаболизм альтернативный карбогидратов. Также напрямую активирует целый ряд ферментов, которые метаболизируют альтернативные источники энергии. То есть наблюдается массивное перепрограммирование.
Вот как генное взаимодействие выглядит в первом приближении минус внешние сигналы.
Поломка в любом из путей перепрограммирования приведет к сходному дефекту-признаку, начиная с момента восприятия сигнала. Это мы сейчас говорим только о клетке. В контексте развития организма (в частности эмбриона у моего любименького гороха), эта киназа еще имеет временнОй профиль. На ранних стадиях развития она воспринимает один сигнал, на поздних - другой. И в зависимости от этого регулирует разные биохимические пути. Тут внешний сигнал играет ключевую роль.
Важное лирическое отступление.
Я выше описала гены, которые кодируют белки, которые выполняют каждый свою роль. В какой-то момент у читателя складывается ошибочное представление, что все зависит только от генов или от насинтезированных с них белков. Давайте и тут разберемся. Тут мы приближается к важному моменту: доля участия генов и окружающей среды в развитии признака. Вы наверняка уже подобное встречали, когда говорят, что признак, например, на 50% процентов зависит от генов, а на 50% от окружающей среды. И как мы догадываемся, это соотношение может меняться от " полной генной зависимости" (серповидноклеточная анемия) до "признак вызывается только внешними условиями" (удар молотком по пальцу) с кучей промежуточных вариантов в зависимости от сложности молекулярного взаимодействия и места генного продукта в системной иерархии.
Попробую навести порядок в определениях и немного разложить по полочкам. В конце концов ген, как краеугольный камень в развити признака, нам важен прежде всего в его предсказательной силе. И есть примеры, когда мы можем точно предсказать, будет ли признак наследоваться, а иногда это сложно сделать. И я объясню
Давайте чисто интуитивно прикинем: Мы наблюдаем у человека наследственное заболевание серповидно-клеточную анемию. Это моногенное заболевание, которое вызвано мутацией в гене гемоглобина. Особи, у которых обе копии (аллели, а их всегда две) гена дефектные, ВСЕГДА будут демонстрировать признак. Мы можем точно предсказать в цифрах, процентах вероятности, как будет наследоваться этот признак в потомстве.
Таких примеров наследственных заболеваний есть довольно много.
Немного более сложная ситуация, если признак кодируется двумя генами (аллелями). Но и в этом случае мы можем предсказать, как он будет наследоваться. Еще сложнее с полигенным наследованием. Предсказать наследование признака еще сложнее.
Теперь внимание. Если мы заглянем в клетку и разберем ее на части, то обнаружится, что ее молекулярные системы можно хотя бы грубо классифицировать.
I. Метаболизм (синтез и деградация).
1. Метаболизм
2. Метаболизм энергетически емких соединений.
3. Метаболизм липидов.
4. Метаболизм нуклеотидов.
5. Метаболизм аминокислот.
6. Метаболизм гормонов.
7. Метаболизм витаминов.
8. Метаболизм вторичных метаболитов.
II. Обработка генетической информации.
1. Транскрипция.
2. Трансляция.
3. Сворачивание, сортировка и деградация белков.
III. Обработка внешней информации.
1. Мембранный транспорт.
2. Восприятия и передача молекулярных сигналов.
IV. Внутриклеточные процессы.
1. Обслуживание клеточного деления.
2. Обслуживание клеточного роста и растяжения.
3. Внутриклеточная архитектура.
4. Умирание клетки.
5. Адаптация к нетипичным условиям.
6. Реакция на заболевания.
V. Еще неизвестные функции.
При желании каждую категорию можно разбить еще на дополнительные подкатегории. Получится длинный список, но я приведу буквально один пример.
I. Метаболизм (синтез и деградация).
1. Метаболизм
а. Гликолиз. Гены: алкогольдегидрогеназа, Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase, Pyruvate decarboxylase isozyme, aldose 1-epimerase, Glucose-6-phosphate isomerase, 2,3-bisphosphoglycerate-independent phosphoglycerate mutase и так далее...
б. Цитратный цикл. Гены: isocitrate dehydrogenase, succinate dehydrogenase, dihydrolipoamide dehydrogenase и т.д.
в. Пентозо-фосфатный цикл.
г. Метаболизм фруктозы и маннозы.
д. Метаболизм галактозы.
э. Метаболизм крахмала.
е. Метаболизм аскорбатов.
ж. Метаболизм аминосахаров.
и. Метаболизм пирувата.
й. Метаболизм глиоксилатов.
к. Метаболизм бутаноатов
л. Метаболизм инозитола.
Фактически это грубая классификация генов, которые присутствуют в геноме и включаются время от времени или работают постоянно. Все эти системы могут быть или связанными между собой или независимыми. Степень взаимодействия систем тоже разная, наблюдается также иерархия в их работе.
Пример:
Клеткой получен сигнал извне (III.2). Включились гены синтеза гормона (п. I.6). Гормон провзаимодействовал с генами передачи внутриклеточного сигнала (п.III.2). Сигнал передан до ядра и включена машина обработки генетической информации (п.II.1.2.3), котрая обслуживает процесс деления клетки (п.IV.1). Наблюдаем в микроскоп процесс деления клетки.
Мы также можем догадаться, что кроме получения и обработки внешних сигналов, целый ряд процессов задействован в поддержании внутриклеточного гомеостаза и обслуживание рутинных жизненно-важных функций: архитектура органелл, топливо и так далее.
Вернемся к началу "один ген-один признак". В самом простом варианте можно предположить, что даже если исключить все сложные молекулярные взаимодействия, достаточно мутации в одном ключевом гене, который стоит по иерархии в самом низу и обеспечивает рутинные текущие функции, ну, например, актин (внутриклеточный скелет), как мы будем наблюдать конкретный признак - поломку процесса расхождения хромосом в процессе деления клетки. В микроскопе видим дефект деления клетки.
Отсюда теперь можно продолжать усложнять. Делаем шаг наверх по иерархической леснице. Если промутирует ген фактора транскрипции, который регулирует включение гена актина (хоть сам ген будет в целости и сохранности), то мы тоже будем наблюдать тот самый признак - поломку процесса расхождения хромосом. В микроскопе видим дефект деления клетки.
Двигаемся дальше. Фактор транскрипции цел и невредим, ген актина цел и невредим. Но, есть поломка в цепи передачи сигнала, который включает фактор транскрипции. Фактор не включает ген актина. В микроскопе видим дефект деления клетки.
Так мы можем двигаться выше и выше, но нам теперь главное нащупать потолок. Вводим опять ключевого игрока - внешнюю среду. Допустим, сигнал вообще не поступил. Пример с актином становится не очень удачным, потому что в норме актин в клетке должен присутствовать практически всегда, неависимо от внешних условий, иначе клетке совсем капут. Лучше возмем другой пример, когда жизнедеятельности клетки зависит от внешних сигналов.
У меня есть такой пример: белок, который кодирует хитрую киназу. Это фермент, который цепляет остатки фосфора на другие белки и таким образом меняет их физико-химические свойства, активирует или деактивирует. Следите за руками.
В среде закончился сахар и клетке исчерпались запасы энергии. Включились факторы транскрипции и включили ген этой киназы, которая должна все в клетке перенастроить на использование альтернативных источников энергии и параллельно включить энергосберегающий режим.
Эта киназа прежде всего активирует себя. Затем выключает ряд факторов транскрипции, которые включают гены, обеспечивающие "сжигание энергии". Одновременно она активирует факторы транскрипции, которые включают гены, ответственные за сберегание энергии и метаболизм альтернативный карбогидратов. Также напрямую активирует целый ряд ферментов, которые метаболизируют альтернативные источники энергии. То есть наблюдается массивное перепрограммирование.
Вот как генное взаимодействие выглядит в первом приближении минус внешние сигналы.
Поломка в любом из путей перепрограммирования приведет к сходному дефекту-признаку, начиная с момента восприятия сигнала. Это мы сейчас говорим только о клетке. В контексте развития организма (в частности эмбриона у моего любименького гороха), эта киназа еще имеет временнОй профиль. На ранних стадиях развития она воспринимает один сигнал, на поздних - другой. И в зависимости от этого регулирует разные биохимические пути. Тут внешний сигнал играет ключевую роль.
Важное лирическое отступление.
Я выше описала гены, которые кодируют белки, которые выполняют каждый свою роль. В какой-то момент у читателя складывается ошибочное представление, что все зависит только от генов или от насинтезированных с них белков. Давайте и тут разберемся. Тут мы приближается к важному моменту: доля участия генов и окружающей среды в развитии признака. Вы наверняка уже подобное встречали, когда говорят, что признак, например, на 50% процентов зависит от генов, а на 50% от окружающей среды. И как мы догадываемся, это соотношение может меняться от " полной генной зависимости" (серповидноклеточная анемия) до "признак вызывается только внешними условиями" (удар молотком по пальцу) с кучей промежуточных вариантов в зависимости от сложности молекулярного взаимодействия и места генного продукта в системной иерархии.
Tags:
![[identity profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/openid.png){kind=small}
no subject
Date: 2011-01-17 12:13 pm (UTC)no subject
Date: 2011-01-17 12:20 pm (UTC)no subject
Date: 2011-01-17 12:22 pm (UTC)no subject
Date: 2011-01-17 12:37 pm (UTC)Проблема также в том, что ген мы можем ухватить конкретно за молекулу. А с условиями на порядок сложнее. Внешних факторов очень много. Для растений например: режим полива, освещение - интенсивность и спектр, температура, влажность воздуха, влажность земельного кома, заражение нематодами, грибками, бактериальный состав земли, удобрения и так далее. Все унифицировать для того, чтобы определить ключевой практически нереально. Даже строго контролированные климатические камеры этого не позволяют. Это что касается простоты. Поэтому первыми расшифровуются пути, где "генная доля" в развити признака в организме наиболее очевидна.
no subject
Date: 2011-01-17 12:57 pm (UTC)Есть у меня ощущение, что первое встречается существенно реже второго. Так существенно, что обоснованность его использования в качестве главного "драйвера" в отношениях ген-признак становиться очень сомнительной. Далее, мне кажется, что транскрипционные факторы не обладают узкой специфичностью, т.е. в Вашем примере с актином, поломка ТФ актина приведет не только к изчезновению описываемого "признака", но и ко многим другим последствиям. Т.е. картина гораздо сложнее, чем описана здесь. К приведенной классификации можно добавить, что уже известны примеры участия белков в принципиально разных процессах, например, белок репарации ДНК учавствует в метаболизме и др. Я подозреваю/считаю, что это происходит гораздо чаще, чем мы себе представляем исходя из существующих знаний. Вобщем-то это все к тому, что картина-то действительно сложная, и наш редукционисткий подход к пониманию гена будет меняться в сторону системного описания.
no subject
Date: 2011-01-17 12:57 pm (UTC)no subject
Date: 2011-01-17 01:12 pm (UTC)no subject
Date: 2011-01-17 01:14 pm (UTC)no subject
Date: 2011-01-17 01:20 pm (UTC)безусловно! Но давайте посмотрим правде в глаза: "примеры участия белков в принципиально разных процессах, например, белок репарации ДНК учавствует в метаболизме и др." это все как установили если не редукционистским подходом, постоянно сужая круг подозреваемых. Иначе как системно описывать, не зная отдельных деталей? Поэтому и впредь будут разбирать на части, а потом складывать паззл назад. И будут называть это системным описанием.
no subject
Date: 2011-01-17 01:31 pm (UTC)Половина нокаутов не показывает никаких отклонений фенотипа от нормы (кошмар постдока).
no subject
Date: 2011-01-17 01:46 pm (UTC)Далее, существует такой признак - наследуемая артериальная гипертензия у крыс SHR (spontaneously hypertensive). Многие годы исследований, в том числе с применением самой экстенсивной геномики, не позволяют точно показатиь ген или хоть небольшую группу, которые бы этот признак вызывали. По всей видимости, состояние связано не с мутацией одного-двух генов, а с несчастливой комбинацией многих полиморфизмов. Таким образом, в качестве общего принципа "ОГ-ОП" по-моему, таки не работает.
no subject
Date: 2011-01-17 01:49 pm (UTC)На примере диабета-1.
Полигенная наследственность. Известно около десятка генов, еще куча неизвестна, известен ген-защитник, при котором даже злобная комбинация может не сработать...
И известно куча легенд на тему "отчего у моего ребенка диабет". От прививки, от гриппа, от стресса, собака укусила, или молотком по пальцу. А завтра вот уже сахар зашкалил. А не было бы прививки-собаки - так и не заболел бы.
А ни фига. Если НЕТ никаких генов из комплекта, или есть парочка слабых плюс защитник - хоть все пальцы молотком отбей - диабета не будет. Синяк будет.
То есть, этот промежуточный вариант (во многих случаях) получается просто от того, что на генетическую предрасположенность накладывается провоцирующий момент. Но если этот момент сегодня не наложится - он наложится через год, а если вообще человека в вату завернуть - он заболеет без видимого провоцирующего момента. А может и не заболеет ни с какими моментами. То есть, злобная комбинация не обязательно приведет к болезни - но ее отсутствие однозначно исключит СД аутоиммунной природы при наличии любых внешних условий. То есть, доля участия гена хдесь все-таки стопроцентна.
no subject
Date: 2011-01-17 01:51 pm (UTC)no subject
Date: 2011-01-17 01:54 pm (UTC)no subject
Date: 2011-01-17 02:12 pm (UTC)no subject
Date: 2011-01-17 02:12 pm (UTC)как единица наследования признака и во-вторых, ген как локус ДНК с которого может считываться значимая информация в форме кодирующей или регуляторной РНК (ну или сразу белка - привет бактериям) в совокупности с доменами, регулирующими процесс экспрессии этой информации.
Но разные мутации в одном и том же гене могут приводить к совсем разным, иногда противоположным, фенотипам.
То есть если мы пытаемся говорить о гене, как единице наследования, и у нас есть две болезни, наследующиеся по Менделю - к примеру, синдром Лиддла и классический псевдогипоальдостеронизм (PHA1), то логично говорить о гене с-ма Лиддла и гене PHA1. Но, если мы посмотрим на молекулы, то обе болезни вызваны разными мутациями в одном гене - ENaC. Синдром Лиддла - это усечение C-конца, что приводит к функциональной гиперэкспрессии, PHA1 - тут мутаций может быть несколько, но в том же гене. Они связаны с потерей функции белка. (Полная картина с этими болезнями существенно сложнее, но я не хочу вдаваться в лишние детали). Таким образом, единица наследования, с которой связан признак, это не ген (в молекулярном понимании), а определенная мутация в некотором гене.
no subject
Date: 2011-01-17 02:16 pm (UTC)no subject
Date: 2011-01-17 03:08 pm (UTC)Off-topic:
Руслана, можете ли вы прокомментировать вот этот отрывок из статьи про диоксин в FAZ: (http://www.faz.net/s/Rub8E1390D3396F422B869A49268EE3F15C/Doc~ECD97169F0AE740B69D0696D5A49DEB46~ATpl~Ecommon~Scontent.html) Außerdem ist etwa für das Nitrat im Gemüse entscheidend, bei welchem Wetter und zu welcher Uhrzeit geerntet wird.
Каковы механизмы этой зависимости?
no subject
Date: 2011-01-17 03:22 pm (UTC)no subject
Date: 2011-01-17 03:38 pm (UTC)(1) Ну прежде всего, отголоски нашего прежнего обсуждения соотношения понятий "ген" и "белок". Скажем, в текста «» фраза "включается ген" означает именно "включается синтез белка". То есть если мы говорим о метаболизме и онтогенезе, то дискретной единицей связи (если таковая есть) с признаком безусловно является белок (его наличие/отсутствие или модификация), а не участок ДНК (которых в синтезе белка может быть задействовано множество). Но, думаю, что это замечание так, до кучи к предыдущему разговору и не стоит продолжения обсуждения.
(2) А вот другая тема существенна. Со стороны очень заметно, что при обсуждении связи гена с признаком в качестве последнего (признака) в большинстве случаев упоминается не "положительный" признак, а "отрицательный" - отсутствие чего-то, поломка, болезнь (на один пример с горохом на этой странице перечислено наверное два десятка болезней :). И такая ситуация сразу же напоминает анекдот про таракана, который теряет слух при лишении всех ног - делаем вывод ноги есть "гены" слуха :)). Понятно, что при перерезании некоторого провода в автомобиле, он может остановиться, но это нам ничего не говорит о позитивной роли этого провода в устройстве машины и уж точно о самом устройстве. Так и рассуждения на уровне, что мутация такого-то кодирующего участка вызывает такую-то поломку в организме лишь сообщает нам и так понятный факт, что белок, кодируемый этим участком (как и тот провод в машине) участвует в нормальном онтогенезе (я не отрицаю важность таких исследований для медицины). То есть, по сути, мы имеем дело не с "геном признака" ("белком признака"), не с описанием устройства организма/машины, а лишь со списком возможных неисправностей по типу "если нечто не работает проверь разъем такой-то".
Итак, в большинстве случаев проблема "ген-признак" не только не решается, но и не ставится. А будучи поставлена в явном виде она выглядит абсурдной: "какой из белков и как определяет сотни тысяч признаков многоклеточного организма?".
no subject
Date: 2011-01-17 04:09 pm (UTC)no subject
Date: 2011-01-17 04:22 pm (UTC)no subject
Date: 2011-01-17 04:35 pm (UTC)no subject
Date: 2011-01-17 04:42 pm (UTC)no subject
Date: 2011-01-17 04:47 pm (UTC)