![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
progenesПост про современное понятие гена поднял целый пласт новых вопросов. В крайнем варианте возражения можно просуммировать так: ну раз там так все сложно, есть ли у нас основания вообще ставить ген краеугольным камнем развития признака? Может пора отменить формулу "один ген - один признак"?
Попробую навести порядок в определениях и немного разложить по полочкам. В конце концов ген, как краеугольный камень в развити признака, нам важен прежде всего в его предсказательной силе. И есть примеры, когда мы можем точно предсказать, будет ли признак наследоваться, а иногда это сложно сделать. И я объясню
Давайте чисто интуитивно прикинем: Мы наблюдаем у человека наследственное заболевание серповидно-клеточную анемию. Это моногенное заболевание, которое вызвано мутацией в гене гемоглобина. Особи, у которых обе копии (аллели, а их всегда две) гена дефектные, ВСЕГДА будут демонстрировать признак. Мы можем точно предсказать в цифрах, процентах вероятности, как будет наследоваться этот признак в потомстве.
Таких примеров наследственных заболеваний есть довольно много.
Немного более сложная ситуация, если признак кодируется двумя генами (аллелями). Но и в этом случае мы можем предсказать, как он будет наследоваться. Еще сложнее с полигенным наследованием. Предсказать наследование признака еще сложнее.
Теперь внимание. Если мы заглянем в клетку и разберем ее на части, то обнаружится, что ее молекулярные системы можно хотя бы грубо классифицировать.
I. Метаболизм (синтез и деградация).
1. Метаболизмкарбогидратов углеводов.
2. Метаболизм энергетически емких соединений.
3. Метаболизм липидов.
4. Метаболизм нуклеотидов.
5. Метаболизм аминокислот.
6. Метаболизм гормонов.
7. Метаболизм витаминов.
8. Метаболизм вторичных метаболитов.
II. Обработка генетической информации.
1. Транскрипция.
2. Трансляция.
3. Сворачивание, сортировка и деградация белков.
III. Обработка внешней информации.
1. Мембранный транспорт.
2. Восприятия и передача молекулярных сигналов.
IV. Внутриклеточные процессы.
1. Обслуживание клеточного деления.
2. Обслуживание клеточного роста и растяжения.
3. Внутриклеточная архитектура.
4. Умирание клетки.
5. Адаптация к нетипичным условиям.
6. Реакция на заболевания.
V. Еще неизвестные функции.
При желании каждую категорию можно разбить еще на дополнительные подкатегории. Получится длинный список, но я приведу буквально один пример.
I. Метаболизм (синтез и деградация).
1. Метаболизмкарбогидратов углеводов.
а. Гликолиз. Гены: алкогольдегидрогеназа, Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase, Pyruvate decarboxylase isozyme, aldose 1-epimerase, Glucose-6-phosphate isomerase, 2,3-bisphosphoglycerate-independent phosphoglycerate mutase и так далее...
б. Цитратный цикл. Гены: isocitrate dehydrogenase, succinate dehydrogenase, dihydrolipoamide dehydrogenase и т.д.
в. Пентозо-фосфатный цикл.
г. Метаболизм фруктозы и маннозы.
д. Метаболизм галактозы.
э. Метаболизм крахмала.
е. Метаболизм аскорбатов.
ж. Метаболизм аминосахаров.
и. Метаболизм пирувата.
й. Метаболизм глиоксилатов.
к. Метаболизм бутаноатов
л. Метаболизм инозитола.
Фактически это грубая классификация генов, которые присутствуют в геноме и включаются время от времени или работают постоянно. Все эти системы могут быть или связанными между собой или независимыми. Степень взаимодействия систем тоже разная, наблюдается также иерархия в их работе.
Пример:
Клеткой получен сигнал извне (III.2). Включились гены синтеза гормона (п. I.6). Гормон провзаимодействовал с генами передачи внутриклеточного сигнала (п.III.2). Сигнал передан до ядра и включена машина обработки генетической информации (п.II.1.2.3), котрая обслуживает процесс деления клетки (п.IV.1). Наблюдаем в микроскоп процесс деления клетки.
Мы также можем догадаться, что кроме получения и обработки внешних сигналов, целый ряд процессов задействован в поддержании внутриклеточного гомеостаза и обслуживание рутинных жизненно-важных функций: архитектура органелл, топливо и так далее.
Вернемся к началу "один ген-один признак". В самом простом варианте можно предположить, что даже если исключить все сложные молекулярные взаимодействия, достаточно мутации в одном ключевом гене, который стоит по иерархии в самом низу и обеспечивает рутинные текущие функции, ну, например, актин (внутриклеточный скелет), как мы будем наблюдать конкретный признак - поломку процесса расхождения хромосом в процессе деления клетки. В микроскопе видим дефект деления клетки.
Отсюда теперь можно продолжать усложнять. Делаем шаг наверх по иерархической леснице. Если промутирует ген фактора транскрипции, который регулирует включение гена актина (хоть сам ген будет в целости и сохранности), то мы тоже будем наблюдать тот самый признак - поломку процесса расхождения хромосом. В микроскопе видим дефект деления клетки.
Двигаемся дальше. Фактор транскрипции цел и невредим, ген актина цел и невредим. Но, есть поломка в цепи передачи сигнала, который включает фактор транскрипции. Фактор не включает ген актина. В микроскопе видим дефект деления клетки.
Так мы можем двигаться выше и выше, но нам теперь главное нащупать потолок. Вводим опять ключевого игрока - внешнюю среду. Допустим, сигнал вообще не поступил. Пример с актином становится не очень удачным, потому что в норме актин в клетке должен присутствовать практически всегда, неависимо от внешних условий, иначе клетке совсем капут. Лучше возмем другой пример, когда жизнедеятельности клетки зависит от внешних сигналов.
У меня есть такой пример: белок, который кодирует хитрую киназу. Это фермент, который цепляет остатки фосфора на другие белки и таким образом меняет их физико-химические свойства, активирует или деактивирует. Следите за руками.
В среде закончился сахар и клетке исчерпались запасы энергии. Включились факторы транскрипции и включили ген этой киназы, которая должна все в клетке перенастроить на использование альтернативных источников энергии и параллельно включить энергосберегающий режим.
Эта киназа прежде всего активирует себя. Затем выключает ряд факторов транскрипции, которые включают гены, обеспечивающие "сжигание энергии". Одновременно она активирует факторы транскрипции, которые включают гены, ответственные за сберегание энергии и метаболизм альтернативный карбогидратов. Также напрямую активирует целый ряд ферментов, которые метаболизируют альтернативные источники энергии. То есть наблюдается массивное перепрограммирование.
Вот как генное взаимодействие выглядит в первом приближении минус внешние сигналы.
Поломка в любом из путей перепрограммирования приведет к сходному дефекту-признаку, начиная с момента восприятия сигнала. Это мы сейчас говорим только о клетке. В контексте развития организма (в частности эмбриона у моего любименького гороха), эта киназа еще имеет временнОй профиль. На ранних стадиях развития она воспринимает один сигнал, на поздних - другой. И в зависимости от этого регулирует разные биохимические пути. Тут внешний сигнал играет ключевую роль.
Важное лирическое отступление.
Я выше описала гены, которые кодируют белки, которые выполняют каждый свою роль. В какой-то момент у читателя складывается ошибочное представление, что все зависит только от генов или от насинтезированных с них белков. Давайте и тут разберемся. Тут мы приближается к важному моменту: доля участия генов и окружающей среды в развитии признака. Вы наверняка уже подобное встречали, когда говорят, что признак, например, на 50% процентов зависит от генов, а на 50% от окружающей среды. И как мы догадываемся, это соотношение может меняться от " полной генной зависимости" (серповидноклеточная анемия) до "признак вызывается только внешними условиями" (удар молотком по пальцу) с кучей промежуточных вариантов в зависимости от сложности молекулярного взаимодействия и места генного продукта в системной иерархии.
Попробую навести порядок в определениях и немного разложить по полочкам. В конце концов ген, как краеугольный камень в развити признака, нам важен прежде всего в его предсказательной силе. И есть примеры, когда мы можем точно предсказать, будет ли признак наследоваться, а иногда это сложно сделать. И я объясню
Давайте чисто интуитивно прикинем: Мы наблюдаем у человека наследственное заболевание серповидно-клеточную анемию. Это моногенное заболевание, которое вызвано мутацией в гене гемоглобина. Особи, у которых обе копии (аллели, а их всегда две) гена дефектные, ВСЕГДА будут демонстрировать признак. Мы можем точно предсказать в цифрах, процентах вероятности, как будет наследоваться этот признак в потомстве.
Таких примеров наследственных заболеваний есть довольно много.
Немного более сложная ситуация, если признак кодируется двумя генами (аллелями). Но и в этом случае мы можем предсказать, как он будет наследоваться. Еще сложнее с полигенным наследованием. Предсказать наследование признака еще сложнее.
Теперь внимание. Если мы заглянем в клетку и разберем ее на части, то обнаружится, что ее молекулярные системы можно хотя бы грубо классифицировать.
I. Метаболизм (синтез и деградация).
1. Метаболизм
2. Метаболизм энергетически емких соединений.
3. Метаболизм липидов.
4. Метаболизм нуклеотидов.
5. Метаболизм аминокислот.
6. Метаболизм гормонов.
7. Метаболизм витаминов.
8. Метаболизм вторичных метаболитов.
II. Обработка генетической информации.
1. Транскрипция.
2. Трансляция.
3. Сворачивание, сортировка и деградация белков.
III. Обработка внешней информации.
1. Мембранный транспорт.
2. Восприятия и передача молекулярных сигналов.
IV. Внутриклеточные процессы.
1. Обслуживание клеточного деления.
2. Обслуживание клеточного роста и растяжения.
3. Внутриклеточная архитектура.
4. Умирание клетки.
5. Адаптация к нетипичным условиям.
6. Реакция на заболевания.
V. Еще неизвестные функции.
При желании каждую категорию можно разбить еще на дополнительные подкатегории. Получится длинный список, но я приведу буквально один пример.
I. Метаболизм (синтез и деградация).
1. Метаболизм
а. Гликолиз. Гены: алкогольдегидрогеназа, Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase, Pyruvate decarboxylase isozyme, aldose 1-epimerase, Glucose-6-phosphate isomerase, 2,3-bisphosphoglycerate-independent phosphoglycerate mutase и так далее...
б. Цитратный цикл. Гены: isocitrate dehydrogenase, succinate dehydrogenase, dihydrolipoamide dehydrogenase и т.д.
в. Пентозо-фосфатный цикл.
г. Метаболизм фруктозы и маннозы.
д. Метаболизм галактозы.
э. Метаболизм крахмала.
е. Метаболизм аскорбатов.
ж. Метаболизм аминосахаров.
и. Метаболизм пирувата.
й. Метаболизм глиоксилатов.
к. Метаболизм бутаноатов
л. Метаболизм инозитола.
Фактически это грубая классификация генов, которые присутствуют в геноме и включаются время от времени или работают постоянно. Все эти системы могут быть или связанными между собой или независимыми. Степень взаимодействия систем тоже разная, наблюдается также иерархия в их работе.
Пример:
Клеткой получен сигнал извне (III.2). Включились гены синтеза гормона (п. I.6). Гормон провзаимодействовал с генами передачи внутриклеточного сигнала (п.III.2). Сигнал передан до ядра и включена машина обработки генетической информации (п.II.1.2.3), котрая обслуживает процесс деления клетки (п.IV.1). Наблюдаем в микроскоп процесс деления клетки.
Мы также можем догадаться, что кроме получения и обработки внешних сигналов, целый ряд процессов задействован в поддержании внутриклеточного гомеостаза и обслуживание рутинных жизненно-важных функций: архитектура органелл, топливо и так далее.
Вернемся к началу "один ген-один признак". В самом простом варианте можно предположить, что даже если исключить все сложные молекулярные взаимодействия, достаточно мутации в одном ключевом гене, который стоит по иерархии в самом низу и обеспечивает рутинные текущие функции, ну, например, актин (внутриклеточный скелет), как мы будем наблюдать конкретный признак - поломку процесса расхождения хромосом в процессе деления клетки. В микроскопе видим дефект деления клетки.
Отсюда теперь можно продолжать усложнять. Делаем шаг наверх по иерархической леснице. Если промутирует ген фактора транскрипции, который регулирует включение гена актина (хоть сам ген будет в целости и сохранности), то мы тоже будем наблюдать тот самый признак - поломку процесса расхождения хромосом. В микроскопе видим дефект деления клетки.
Двигаемся дальше. Фактор транскрипции цел и невредим, ген актина цел и невредим. Но, есть поломка в цепи передачи сигнала, который включает фактор транскрипции. Фактор не включает ген актина. В микроскопе видим дефект деления клетки.
Так мы можем двигаться выше и выше, но нам теперь главное нащупать потолок. Вводим опять ключевого игрока - внешнюю среду. Допустим, сигнал вообще не поступил. Пример с актином становится не очень удачным, потому что в норме актин в клетке должен присутствовать практически всегда, неависимо от внешних условий, иначе клетке совсем капут. Лучше возмем другой пример, когда жизнедеятельности клетки зависит от внешних сигналов.
У меня есть такой пример: белок, который кодирует хитрую киназу. Это фермент, который цепляет остатки фосфора на другие белки и таким образом меняет их физико-химические свойства, активирует или деактивирует. Следите за руками.
В среде закончился сахар и клетке исчерпались запасы энергии. Включились факторы транскрипции и включили ген этой киназы, которая должна все в клетке перенастроить на использование альтернативных источников энергии и параллельно включить энергосберегающий режим.
Эта киназа прежде всего активирует себя. Затем выключает ряд факторов транскрипции, которые включают гены, обеспечивающие "сжигание энергии". Одновременно она активирует факторы транскрипции, которые включают гены, ответственные за сберегание энергии и метаболизм альтернативный карбогидратов. Также напрямую активирует целый ряд ферментов, которые метаболизируют альтернативные источники энергии. То есть наблюдается массивное перепрограммирование.
Вот как генное взаимодействие выглядит в первом приближении минус внешние сигналы.
Поломка в любом из путей перепрограммирования приведет к сходному дефекту-признаку, начиная с момента восприятия сигнала. Это мы сейчас говорим только о клетке. В контексте развития организма (в частности эмбриона у моего любименького гороха), эта киназа еще имеет временнОй профиль. На ранних стадиях развития она воспринимает один сигнал, на поздних - другой. И в зависимости от этого регулирует разные биохимические пути. Тут внешний сигнал играет ключевую роль.
Важное лирическое отступление.
Я выше описала гены, которые кодируют белки, которые выполняют каждый свою роль. В какой-то момент у читателя складывается ошибочное представление, что все зависит только от генов или от насинтезированных с них белков. Давайте и тут разберемся. Тут мы приближается к важному моменту: доля участия генов и окружающей среды в развитии признака. Вы наверняка уже подобное встречали, когда говорят, что признак, например, на 50% процентов зависит от генов, а на 50% от окружающей среды. И как мы догадываемся, это соотношение может меняться от " полной генной зависимости" (серповидноклеточная анемия) до "признак вызывается только внешними условиями" (удар молотком по пальцу) с кучей промежуточных вариантов в зависимости от сложности молекулярного взаимодействия и места генного продукта в системной иерархии.
Tags:
![[identity profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/openid.png){kind=small}
no subject
Date: 2011-01-17 03:38 pm (UTC)(1) Ну прежде всего, отголоски нашего прежнего обсуждения соотношения понятий "ген" и "белок". Скажем, в текста «» фраза "включается ген" означает именно "включается синтез белка". То есть если мы говорим о метаболизме и онтогенезе, то дискретной единицей связи (если таковая есть) с признаком безусловно является белок (его наличие/отсутствие или модификация), а не участок ДНК (которых в синтезе белка может быть задействовано множество). Но, думаю, что это замечание так, до кучи к предыдущему разговору и не стоит продолжения обсуждения.
(2) А вот другая тема существенна. Со стороны очень заметно, что при обсуждении связи гена с признаком в качестве последнего (признака) в большинстве случаев упоминается не "положительный" признак, а "отрицательный" - отсутствие чего-то, поломка, болезнь (на один пример с горохом на этой странице перечислено наверное два десятка болезней :). И такая ситуация сразу же напоминает анекдот про таракана, который теряет слух при лишении всех ног - делаем вывод ноги есть "гены" слуха :)). Понятно, что при перерезании некоторого провода в автомобиле, он может остановиться, но это нам ничего не говорит о позитивной роли этого провода в устройстве машины и уж точно о самом устройстве. Так и рассуждения на уровне, что мутация такого-то кодирующего участка вызывает такую-то поломку в организме лишь сообщает нам и так понятный факт, что белок, кодируемый этим участком (как и тот провод в машине) участвует в нормальном онтогенезе (я не отрицаю важность таких исследований для медицины). То есть, по сути, мы имеем дело не с "геном признака" ("белком признака"), не с описанием устройства организма/машины, а лишь со списком возможных неисправностей по типу "если нечто не работает проверь разъем такой-то".
Итак, в большинстве случаев проблема "ген-признак" не только не решается, но и не ставится. А будучи поставлена в явном виде она выглядит абсурдной: "какой из белков и как определяет сотни тысяч признаков многоклеточного организма?".
no subject
Date: 2011-01-17 04:49 pm (UTC)no subject
Date: 2011-01-17 06:36 pm (UTC)В моем комментарии можно выделить два момента
(1) фиксация факта, что при мутации конкретного гена пропадает некий нормальный признак не есть свидетельство того, что мы имеем дело с геном этого признака - корректно говорить лишь, что это есть "ген" конкретной "поломки". Так мы и отмечаем, что нашли ген болезни (а не ген признака). Конечно, из самого факта связи гена и признака мы делаем вывод, что конкретный белок задействован формировании нормального признака (организменной системы). Но согласитесь, что эта констатация не дает нам право произносить фразу "ген (белок) признака".
(2) Сама постановка проблемы поиска гена (белка) признака абсурдна - это понятно просто из соотнесения количества признаков и генов (участков, кодирующих белки). Хотя на уровне патологии генетика вполне результативна поскольку связь мутации с отклонением от нормы во многих случаях вполне однозначна.
no subject
Date: 2011-01-18 09:30 am (UTC)Но это все еще раз показывает что мы опять упираемся в неясность слова "признак". Соотнести количество признаков с чем угодно невозможно именно потому что наформулировать признаков можно сколь угодно много.
Но, повоторю еще раз, мне не хочется редуцировать "роизнак" до "продукт гена" - во-первых, потому что это будет просто дублирование понятия, а во-вторых, потому что иногда для практических целей надо ведь обсуждать и закономерности наследования цвета глаз или способности противостоять насекомому-вредителю.
no subject
Date: 2011-01-18 09:48 am (UTC)Из этого места, на мой взгляд, и выросла проблема :). Частные случаи однозначной связи связи дискретного признака с конкретным белком расширили до общей терминологии, породив проблему "ген-признак". В общем случае проблема формулируется лишь как установление влияние белков на ход онтогенеза многоклеточного организма. (Еще по этой теме в комментарии на ответ progenes тут (http://progenes.livejournal.com/113068.html?thread=5085100#t5085100))
no subject
Date: 2011-01-18 09:58 am (UTC)no subject
Date: 2011-01-18 10:43 am (UTC)По большому счету, это теоретическая проблема описания онтогенеза и эволюционной биологии - формирование и наследование признаков.
no subject
Date: 2011-01-18 10:57 pm (UTC)Правда, достаточно часто можно решать частные прикладные задачи, не особенно заморочиваясь строгостью общих определений. В конце концов, матанаиз успешно использовали с конца 17 века, при том, что окончательную строгость его основы получли в начале 20 века.
no subject
Date: 2011-01-19 10:05 am (UTC)Мне понравилась одна фраза Александра Маркова (в вольном пересказе): когда это можно показать это хорошо работает. Вот так и со связью гена и признака: когда эта связь выделяется, тогда эта связь и есть. А поскольку всегда эту связь отслеживают со стороны гена, то получается видимость, что механизм "ген-признак" работает. А если взглянуть со стороны множества "признаков" и попытаться однозначно связать его с довольно ограниченным спектром белков, то...
no subject
Date: 2011-01-18 07:21 am (UTC)2. Возможно вы правы и это действительно мое упущение. Я вместе с упрощением выплеснула из ванны ребенка. Для убедительной проверки гипотезы функции гена за поломкой следует еще и rescue мутантов. "Поломанный" фенотип должен восстанавливаться при overexpression гена. Да, это в каком-то смысле проверка разъемов http://progenes.livejournal.com/6928.html Возможно этот подход медленный, но неэффективным его назвать нельзя. С его помощью установлен целый ряд функций отдельных генов.
no subject
Date: 2011-01-18 09:29 am (UTC)Понятие "ген" тут распадается на два хотя и взаимосвязанных, но самостоятельных понятия: (1) кодирующий участок ДНК - как дискретная однозначно наследуемая единица; (2) белок - дискретная функциональная единица метаболизма, влияющая и на формирование признаков многоклеточного организма. Объединить эти два понятия в одно можно только при условии их однозначного соответствия: один участок - одни белок. Но такого соответствия в общем случае нет.
2. Все это хорошо только с пониманием того, что под фразой "функция отдельных генов" следует понимать либо "функция отдельного белка" (безотносительно признаков - просто биохимическая функция), либо "влияние гена/белка на формирование признака, организменной системы". Ведь согласитесь, между заключением "ген/белок Y принимает участие в формировании признака Х, что установлено по принципу испортили/устранили белок пропал/видоизменился признак Х" и фразой "Y есть ген признака X" - пропасть. И, на мой взгляд, последняя фраза скорей всего вообще лишена смысла.
Даже выяснение полного набора генов/белков влияющих на формирование признака ничего не говорит нам о механизме этого формирования - ну как перечисление деталей из которых собрано устройство практически ничего не говорит нам о самом устройстве.
Посудите сами, как внутренний механизм регуляции метаболизма клетки, чем по сути является генетический механизм, внешне (вне клетки) проявленный в генерации белков, может определять сложную систему метаболизма многоклеточного организма? Да, он влияет, но не определяет. А мы по поломкам внутри клетки пытаемся понять принципы устройства организма. Ну это как по устройству и процессам в электронных деталях (транзисторах и пр.) понять, что такое телевизор.
no subject
Date: 2011-01-18 09:51 am (UTC)Существует конкретная ситуация - включили ген А - в клетке исчез белок, продукт гена Б.
МикроРНК (ген А) точно так само считываются факторами транскрипции, как и любая другая РНК, у этой последовательности ДНК есть промотор и так далее. Функция этого гена А, элиминировать белок Б.
Теперь внимание. Четвертый раз повторять не буду. Ген А может быть не микроРНК, а, скажем, протеиназа, которая разрушает белок Б. Как разница вообще, кодирует ли ген белок или микроРНК, если в конечном счете мне важно взаимодействие продуктов.
Сейчас нарисую схему.
no subject
Date: 2011-01-18 10:59 am (UTC)Спешиал фо ю
Date: 2011-01-18 11:13 am (UTC)Еще раз картинка.
"А корректна ли фраза "включение гена в конечном итоге означает синтез синтез фермента" (то есть нет фермента - нельзя и говорить о "включении гена")?"
Конечно, в общем так говорить нельзя. Только с оговорками. Допустим, мы встроили в геном ген субстанции, которая перманентно деактивирует фермент. Как угодно, микроРНК, которая разрушает РНК фермента, или антитела, которые будут "хватать" фермент и его деактивировать и так далее. Для организма это ситуация "молчания" гена, так как конечный продукт не присутствует, хоть и промежуточные неактивные есть.
Вот, придумала еще пример. В гене фермента сдвинулась рамка считывания в самом конце. Ген "включился". В клетке есть РНК, есть даже белок, но его структура изменена так, что он неактивный. Фермент не выполняет свою роль. Это ситуация "отсутствия функции".
Re: Спешиал фо ю
Date: 2011-01-18 05:04 pm (UTC)Для процессов внутри клетки включение/выключение гена не всегда означает синтез фермента (если под геном понимать участок ДНК). Но для многоклеточного организма любые генные операции в любом случае заканчиваются (вне клетки) на белке - его наличии/отсутствии/модификации. Так?
Это я все о своем о девичьем: "ген признака" == "белок признака" => и то, и другое нонсенс. Ну это как в телевизоре, если выдернуть одну деталь и по пропаже функции (признака) судить, что эта деталь есть деталь этой функции (не деталь/белок, принимающие участие в формировании признака, а просто деталь/белок признака :).